量体裁衣 个性化治疗肺癌患者

平凡De相濡以沫

癌症至今仍是令人闻之色变的健康杀手。肺癌，更是杀手中的“大哥大”，它每年要夺去60万中国人的生命。据统计，平均每隔30秒钟，我国就有1个人死于肺癌。

经过多年研究，广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙及其团队在全球范围内率先发现了中国人身上特有的肺癌驱动基因，并基于上千例的临床试验，证明了靶向药物“易瑞沙”对东亚人种的特殊有效性，为中国乃至世界肺癌治疗提供了新思路。

在此前召开的广东省科技奖励大会上，团队凭借“肺癌个体化靶向治疗模式的建立和推广”项目的成果，获得了科技一等奖。也正是这项成果，让肺癌病人进行量体裁衣式的个性化治疗成为现实。

在接受南方日报记者独家专访时，吴一龙透露，团队正牵头描画中国人肺癌驱动基因图，像ALK等新的驱动基因不断被发现。不久的将来，针对ALK基因的靶向药物克唑替尼也将上市，这会给更多患者带来福音。

特殊的驱动基因

表皮生长因子受体（EGFR）对于中国人来说就是“特别”的驱动基因。相比于欧美人群9%的EGFR突变率，中国肺癌人群EGFR突变率高达30.1%，而且一般发生在不吸烟的女性身上

上世纪80年代，刚从医学院毕业的吴一龙成为了中山大学肿瘤医院的一名医生。此后，他便遇到了职业生涯中最重要的“对手”——肺癌。

肺癌，根据病理类型主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，约80%的肺癌患者属于非小细胞肺癌。非小细胞肺癌包括腺癌和鳞癌。

最初，医学界面对肺癌的主要武器只有一个——手术。从只切除肿瘤病灶到肺叶乃至患侧肺全肺全部切除的“标准切除”，1959年，还有人提出过更彻底、干净的“扩大性切除”，把患侧全肺和肺周边的静脉、动脉，所有“肺癌局部侵犯结构”一并切除。再后来，便是手术、化疗和放疗这内外结合的“三板斧”。

然而，治疗效果并不尽如人意。吴一龙发现，在不同人身上用同样的方法似乎不能解决问题，“晚期病人传统的做法是化疗，化疗的有效率是30%到40%，但因为此前我们不知道哪一位患者属于那30%，就都用这种方法。这就是‘试错医疗’。”

既然是无奈的“试错”，必然会造成医疗资源的浪费，从患者角度出发，还容易产生耐药性。能不能根据肺癌病人自身的特点来进行治疗？

吴一龙提出了“个性化治疗”理念。然而，肺癌“个性化治疗”该从哪里撕开一道口？

若从引起肺癌的原因入手，学界一直说法不一，“从吸烟、大气污染、放射等外界因素到家族遗传等先天性因素，人们终究无法确定肺癌背后真正的罪魁祸首。随着近年生物分子检测技术的发展，对基因、蛋白、信号转导和癌症细胞突变进行精密探测成为了可能。很快科学家就提出驱动基因的概念。”吴一龙进一步解释，与癌症发生发展相关的重要基因称为驱动基因，当驱动基因突变后，就会把癌细胞“驱动”起来。

2004年，美国两个研究小组首先发现了肺癌中最常见的非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的驱动基因。这引起了吴一龙及其团队的关注。“考虑到之前的研究只是回顾性的，证据强度不足，我们希望对驱动基因进行分门别类，看能否发现我们东亚人种特别是中国人的特别的驱动基因。”

研究拉开序幕：通过分析广东省人民医院145例及北京、上海、广州、大连等六所协作单位共506例肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）的活化突变状态，吴一龙团队发现，表皮生长因子受体（EGFR）对于中国人来说就是“特别”的驱动基因。

“相比于欧美人群9%的EGFR突变率，中国肺癌人群EGFR突变率高达30.1%，而且一般发生在不吸烟的女性身上。”吴一龙介绍，到目前为止，团队已发现大约87%的不吸烟腺癌的驱动基因，“其中EGFR扮演重要角色，有60%的不吸烟腺癌患者都是受它驱动。”

药效的“中西差异”

一项易瑞沙和安慰剂头对头比较的临床研究显示，易瑞沙比安慰剂好不了多少。不过，尽管易瑞沙在欧美临床实验的成功率只有不到10%，但在东亚人身上的有效率却达到了60%—70%

祸首抓到了，自然要想对付它的办法。若能根据肺癌病人的驱动基因，采用合适的药物进行治疗，必然事半功倍。

在国内还没有特效药物的情况下，研究者把目光投向了国外的药物。此时，一种叫易瑞沙的新药引起了吴一龙的关注。它是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，十多年前，刚刚在美国通过二期临床试验。

也正在此时，吴一龙遇到了一位肺癌晚期的病人——早已被“判了死刑”的59岁患者，其肿瘤出现了脑转移，权威说法认为其生命只剩下三四个月。

吴一龙坦诚告知，用药是一场“赌博”：若奇迹发生，可赢得半年的生命，若奇迹不发生，连原有的半年都输掉。病人选择了放手一搏。两年后，他死于突发的脑血管疾病，并非癌症。

吴一龙也因此成为第一个把易瑞沙用在中国人身上的医生。

然而在2004年底，易瑞沙的处境再次陷入尴尬。一项易瑞沙和安慰剂头对头比较的临床研究显示：易瑞沙比安慰剂好不了多少。因此，美国食品和药品管理局FDA明确指出：“易瑞沙只允许用于服药有效的癌症患者，不推荐用于新患者。”

手头病人的好转让吴一龙不甘心就此放弃。“易瑞沙在欧美临床试验的成功率只有不到10%，但会不会因为存在人种差异，药效也有差别？”现代医学绝对不能靠幸运。在摸清了EGFR突变规律的基础上，2006年，吴一龙和香港的莫树锦以及来自日本、泰国等地的几位医生牵头的“易瑞沙泛亚洲研究计划”开始了。

项目组在国际上创造性地提出，根据腺癌和非吸烟两个临床因素选择患者进行临床试验。“我们找了1217位不吸烟的腺癌晚期病人，分成两组，一组服用易瑞沙，另一组进行传统化疗。一年后，服用易瑞沙组的存活率有24.9%，而进行化疗的对照组存活率只有6.7%。”研究证实，易瑞沙对有EGFR突变的患者有效率达到了60%—70%，还提出东方人种、女性、不吸烟、腺癌是易瑞沙优势人群的概念。

易瑞沙也因此被称为“上帝给东方人”的礼物。

不久后，吴一龙团队在《新英格兰医学》杂志上发表了以中国肺癌患者为主体的研究报告，明确提出对有“表皮生长因子受体突变”的晚期肺癌患者，易瑞沙的疗效远胜于传统的化疗。

该研究成果被誉为“肺癌研究历史上少数的里程碑研究之一”，改变了全球的肺癌临床实践。EGFR突变肺癌患者一线优先使用EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的策略被写进了美国临床肿瘤学会ASCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南。美国FDA和欧盟欧洲药品管理局EMEA还据此批准了易瑞沙治疗肺癌的一线适应症。全世界对晚期肺癌的治疗把这项成果列为一个指南标准，这也是中国第一次让全世界认可的标准。

突变的“多少关系”

基因突变量大的肺癌病人，靶向药物治疗效果特别好，而突变量小的病人疗效则很一般，差别非常明显。基于此研究，吴一龙等创新性地提出肿瘤病灶中EGFR突变丰度与疗效的关系

研究做到这一步，似乎已经成功。但为什么还有20%到30%的肺癌病人明明查出有基因突变，却服药无效或者短时间后就失效？“事物不该这么简单，还应有多跟少的关系。”于是，他的团队提出了突变量的概念，并展开相关研究。

谈及研究过程，吴一龙这样比喻：如果把基因突变量检测想象成是“捕捞”，一种网能够捉大鱼，另外一种网能够捉小鱼。若双网齐下，自然会捕捞到更多“漏网之鱼”。“检测也用到了这种理念。我们利用两种敏感度不同的检测方法，一种是只能查出30%以上的EGFR突变量，另一种是连一个细胞发生突变也能查出，分别筛查出两组肺癌病人，都给予靶向药物治疗。”

结果发现，第一组即基因突变量大的肺癌病人，疗效特别好，而第二组即突变量小的病人疗效则很一般，差别明显。基于此研究，吴一龙等创新性提出肿瘤病灶中EGFR突变丰度也就是突变量与疗效的关系。

“这个研究将改变肺癌治疗策略。目前，对肺癌病人，一般先查有没有EGFR突变，如果有突变，就建议吃靶向药物。今后，我们要对有突变的病人进一步分类，根据突变量的大小决定治疗方案，进一步细化个性化治疗。”吴一龙说。

除了突变量的多与少，吴一龙认为癌细胞比我们想象的要复杂得多。“它们有共同突变的序列，也有不同的突变，而这种不同的突变，会造成每个细胞的不同性质。”正因如此，即使在同一体内有些病灶可很好地得到控制，但总有一些病灶非常顽固，不易消失，这被称为肿瘤的异质性。通过研究，吴一龙团队发现肿瘤异质性和疗效相关，这也解答了患者治疗敏感性差异和获得性耐药之谜。

如今，吴一龙团队正着手下一步研究。“这是一个长期过程。光是非小细胞肺癌就可以再进一步细分为四大类，包括吸烟腺癌、不吸烟腺癌、吸烟鳞癌和不吸烟鳞癌。目前相对来说，吸烟腺癌的主要驱动基因了解得不多，而鳞癌的更少，尤其是不吸烟鳞癌，而不吸烟肺癌比吸烟肺癌的治疗方法更多一些。”

他透露，团队正牵头描画中国人肺癌驱动基因图，“我们要绘制的不仅仅是概率大的驱动基因，工作将会越做越细，了解的驱动基因也会越来越多。”比如ALK驱动基因就是其中一个。

“ALK与EGFR不同，突变发生率只有5%，但当它以每年60万名新增癌症病人为基数时，这个5%就牵涉到几万人的生命。不仅是它，我们的研究甚至深入到突变发生率只有1%、2%的驱动基因的阶段，发现得越多，将越有利于找到靶向药物，实现进一步的个性化治疗。”吴一龙透露，针对ALK基因的靶向药物克唑替尼即将上市，这很可能给更多患者带来福音。